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14 novembre 2021 7 14 /11 /novembre /2021 12:00

En février 2020, le laboratoire a isolé, séquencé et caractérisé plusieurs souches cliniques du virus SARS-CoV-2 à partir d'échantillons des premiers patients pris en charge à l’hôpital Bichat (APHP), puis d’autres patients des Hospices Civils de Lyon. VirPath a également mis au point et validé au premier trimestre 2020 les protocoles de quantification virale par biologie moléculaire et titrage infectieux, ainsi que des modèles précliniques d'infection uniques basés sur des épithéliums respiratoires humains reconstitués reproduisant les différents étages de l’arbre respiratoire (nasal, bronchique et alvéolaire). Dès mars 2020, VirPath a été la première équipe à l’échelle internationale à présenter des clichés en microscopie électronique du virus SARS-CoV-2 (souche Wuhan-like) infectant des cellules épithéliales respiratoires humaines (Médiathèque CNRS).

Images en microscopie électronique à transmission d’épithélium respiratoire humain infecté par le virus SARS-CoV-2. Ces images ont été obtenue sur la plateforme d’imagerie de l’Université Claude Bernard Lyon 1 (CIQLE). Crédits photos: Manuel Rosa-Calatrava, INSERM ; Olivier Terrier, CNRS ; Andrés Pizzorno, Signia Therapeutics ; Elisabeth Errazuriz-Cerda  UCBL1 CIQLE. VirPath (Centre International de Recherche en Infectiologie U1111 INSERM - UMR 5308 CNRS - ENS Lyon - UCBL1). Colorisé par Noa Rosa C.

Images en microscopie électronique à transmission d’épithélium respiratoire humain infecté par le virus SARS-CoV-2. Ces images ont été obtenue sur la plateforme d’imagerie de l’Université Claude Bernard Lyon 1 (CIQLE). Crédits photos: Manuel Rosa-Calatrava, INSERM ; Olivier Terrier, CNRS ; Andrés Pizzorno, Signia Therapeutics ; Elisabeth Errazuriz-Cerda UCBL1 CIQLE. VirPath (Centre International de Recherche en Infectiologie U1111 INSERM - UMR 5308 CNRS - ENS Lyon - UCBL1). Colorisé par Noa Rosa C.

Depuis l’équipe a isolé, séquencé et produits en 2021 plusieurs lots des principaux variants circulants du virus SARS-CoV-2 (alpha/B.1.1.7 ; beta/B.1.351 ; delta/B.1.617.2 ; gamma/P.1) en partenariat avec le CHU de Saint-Etienne et le Centre National de Référence des virus respiratoire (Institut Pasteur, Paris). Cette dynamique a permis à l’équipe de recherche de répondre à de très nombreuses sollicitations nationales et internationales pour l'évaluation de plus de 200 molécules et d’anticorps candidats, ainsi que d'outils/réactifs de diagnostic et solutions technologiques de désinfection microbiologique, dans le cadre de nombreux projets académiques et industriels.

 

Grâce à la mise au point de plusieurs modèles d’infection SARS-CoV-2 sur épithéliums respiratoires humains reconstitués cultivés en interface air/liquide, VirPath a pu évaluer plusieurs centaines de molécules antivirales candidates et caractériser finement plusieurs stratégies thérapeutiques prometteuses, susceptibles d’être évaluées rapidement dans le cadre d’essais cliniques. Plusieurs des résultats précliniques générés ont ainsi contribué au démarrage de trois essais cliniques de phase II nationaux et internationaux (ENACOVID, COVIDAXIS et MiR-Age). Les modèles d’épithélium ont notamment été utilisés pour compléter une étude menée par un consortium de plusieurs équipes de recherche Françaises (CEA IDMIT, Institut Pasteur, Paris, Université Paris Saclay, APHM), démontrant l’inefficacité de l’hydroxychloroquine en modèle in vivo de primate non humain. Ce travail a fait l’objet de deux publications dans les revues Nature (2) et PLOS Computational Biology (12). Enfin, ces modèles ont également été mis à profit pour étudier les mécanismes sous-jacents aux co-infections SARS-CoV-2/Aspergillus (10), repositionner l’anti-inflammatoire non stéroïdien Naproxen comme inhibiteur de la nucléoprotéine de SARS-CoV-2 (14) en collaboration avec Sorbonne Université et évaluer des anticorps thérapeutiques développés par la A*STAR (Agency for Science, Technology and Research, Singapour), dont les résultats ont été publié en avril 2021 dans la revue Cell (13). En étroite collaboration avec le laboratoire commun des Hospices Civils de Lyon - BioMérieux, le CHU de Saint-Etienne, l’Institut Mérieux et l’Institut Imagine (Hôpital Necker – Enfants malades AP-HP), l’équipe a également caractérisé le profil immunologique INF des patients COVID-19 et caractérisé la contribution d’auto-anticorps anti-INF dans la sévérité de la pathologie Covid-19 ; ces travaux ont fait l’objet de publications dans les revues Journal of Allergy and Clinical Immunology (5) et Journal of Experimental Medecine (16), respectivement. Dans cette dynamique, l’équipe a également participé à plusieurs autres études sur l’INF publiés dans les revues Science (6, 7). En termes de production scientifique sur la période 2020-2021, le bilan de l’équipe s’est traduit par 21 publications scientifiques principales dans des revues internationales à comité de lecture et 2 dépôts de demande de brevets d’invention.

 
 

En collaboration avec Signia Therapeutics, une des startups essaimées par VirPath, une stratégie unique de repositionnement de médicaments pour de nouvelles indications thérapeutiques anti-infectieuses a été développée et validée ces dernières années. D'abord focalisée contre les virus influenza, cette stratégie a amené à la validation préclinique en modèle animal du Diltiazem, un antihypertenseur utilisé dans le traitement de l’angine de poitrine, pour son repositionnement comme antiviral à large spectre (un essai clinique de phase II d’évaluation du diltiazem dans la prise en charge de patients grippe sévère en réanimation a été mené dans 26 centres investigateurs ces trois dernières années, les résultats sont attendus pour 2022 (FLUNEXT TRIAL PHRC #15-0442 – ClinicalTrials.gov identifier NCT03212716). L’équipe a confirmé le mode d’action antiviral du Diltiazem contre plusieurs virus respiratoires, incluant le SARS-CoV-2 dans différents modèles précliniques d’infection et les résultats ont été publiés dès juin 2020 dans la revue Cell Reports Medicine (1). Les travaux ont été poursuivis et l’efficacité du Diltiazem a également été vérifiée contre plusieurs variants (alpha/B.1.1.7 ; beta/B.1.351 ; delta/B.1.617.2 ; gamma/P.1 ; données non publiées).

 
 
 

En collaboration avec Signia Therapeutics, une des startups essaimées par VirPath, une stratégie unique de repositionnement de médicaments pour de nouvelles indications thérapeutiques anti-infectieuses a été développée et validée ces dernières années. D'abord focalisée contre les virus influenza, cette stratégie a amené à la validation préclinique en modèle animal du Diltiazem, un antihypertenseur utilisé dans le traitement de l’angine de poitrine, pour son repositionnement comme antiviral à large spectre (un essai clinique de phase II d’évaluation du diltiazem dans la prise en charge de patients grippe sévère en réanimation a été mené dans 26 centres investigateurs ces trois dernières années, les résultats sont attendus pour 2022 (FLUNEXT TRIAL PHRC #15-0442 – ClinicalTrials.gov identifier NCT03212716). L’équipe a confirmé le mode d’action antiviral du Diltiazem contre plusieurs virus respiratoires, incluant le SARS-CoV-2 dans différents modèles précliniques d’infection et les résultats ont été publiés dès juin 2020 dans la revue Cell Reports Medicine (1). Les travaux ont été poursuivis et l’efficacité du Diltiazem a également été vérifiée contre plusieurs variants (alpha/B.1.1.7 ; beta/B.1.351 ; delta/B.1.617.2 ; gamma/P.1 ; données non publiées).

 

Délivrée sous forme de comprimés, la molécule présente une très bonne biodisponibilité dans les tissus pulmonaires de modèle translationnel (PNH) et stimule significativement l’expression des interférons de type III, des protéines impliquées dans la réponse immunitaire du tractus respiratoire et qui ne sont pas associées à de hauts niveaux d’inflammation. Une efficacité en termes d’abattement viral a également été déterminée dans les prélèvements respiratoires et les tissus pulmonaires des PNH infectés et traités par le diltiazem (données non publiées). Fort de ses résultats précliniques très positifs obtenus en collaboration avec l’IDMIT (CEA), un essai clinique thérapeutique de phase IIb, dont les Hospices Civils de Lyon sont promoteurs, est en cours de mise en place.

 

Fort de son expertise dans l’isolement et l’amplification de souches virales respiratoires cliniques, de sa virothèque, de sa logistique en laboratoires BSL-2 et BSL-3, de ses liens avec plusieurs établissements hospitaliers (HCL, CHU Lille, CHU Saint Etienne, CHU Québec), ainsi qu’avec le Centre National de Référence des virus respiratoires, de son expertise dans le développement de modèles précliniques d’infections (in vitro, ex-vivo et in vivo), le criblage et le repositionnement de médicaments déjà sur le marché pour de nouvelles indications anti-infectieuses, l’équipe de recherche VirPath a également été mobilisée par l’INSB-CNRS pour intégrer une nouvelle infrastructure nationale (ViroCrib) mise en place dans le but de répondre à l’émergence de futurs virus pathogènes pouvant entraîner des crises sanitaires mondiales.

 

Parallèlement, dans le cadre du partenariat mis en place avec la société Cynbiose, l’équipe a également mis en place dans l’urgence en mars 2020 et caractérisé d’un point de vue clinique et virologique plusieurs modèle PNH d'infection par le SARS-CoV-2 (souche originelle "wuhan" et souche D614G). Ces modèles translationnels d’infection ont permis au premier trimestre 2021 à la demande d’un acteur Européen majeur de l'industrie pharmaceutique d’évaluer et valider un candidat prophylactique qui est depuis entré en phase d'évaluation clinique. L’équipe est actuellement engagée dans la mise au point de nouveaux modèles de PNH d’infection par le variant delta (Projet CoVarBiose), afin de permettre la mise en œuvre rapide d’études d’efficacité avec des candidats vaccins et des cocktails d’anticorps de seconde génération.

 

Sur un plan plus technologique, l’équipe et sa plateforme de recherche technologique (VirNext), ont mené́ de janvier à mars 2021 à la demande de la région Auvergne-Rhône-Alpes, une évaluation d’efficacité de plusieurs dispositifs filtrant épurateur d’air contre le SARS-CoV-2 avec son banc d’essai unique en Europe qui permet de générer des atmosphères contaminées et calibrées. En partenariat avec la société VirHealth (une société également essaimée par l’équipe VirPath), spécialisée dans l’évaluation de la stabilité/persistance des pathogènes sur surface et le Centre d’innovation de Lyonbiopole, l’équipe a démontré que ces épurateurs d’air filtrant permettent jusqu’à 99,96% d’élimination de virus infectieux SARS-CoV-2 avec une durée de persistance sur les filtres HEPA jusqu’à 48 heures. Un rapport d’étude a été remis au Président de la région Auvergne-Rhône-Alpes le 15 mars 2021 ainsi qu’au ministère de l'éducation nationale et au ministère de la santé, contribuant ainsi au déploiement national de ces dispositifs. L’équipe et ses partenaires ont depuis mené plusieurs autres essais et poursuivent actuellement ses efforts en évaluant d’autres technologies de purification de l’air basées sur les UV-C, la photocatalyse et l’ozone.

 
 
 

Le laboratoire a bénéficié de la confiance et du soutien de ses principales tutelles (INSERM via REACTing, CNRS, Université Claude Bernard Lyon 1 et ses filiales EZUS et Lyon Ingénierie Projets) et de plusieurs partenaires et institutions au niveau national et régional tels que l’ANR, l’Institut Mérieux, la fondation Air Liquide et la Région Auvergne-Rhône-Alpes, ainsi qu’au niveau international, tels que les Instituts de Recherche et de Santé du Canada et la fondation Bill and Melinda Gates Fondation. Le laboratoire VirPath a collaboré avec de nombreuses institutions et centres de recherche en région, ainsi qu’aux niveaux national et international. 

 
 
 
 

Depuis 2020, les travaux du laboratoires VirPath ont été salués dans de nombreux médias régionaux, nationaux et internationaux.

 
 

Publications scientifiques

 

1. Andrés Pizzorno, Blandine Padey, Thomas Julien, Sophie Trouillet-Assant, Aurélien Traversier, Elisabeth Errazuriz-Cerda, Julien Fouret, Julia Dubois, Alexandre Gaymard, François-Xavier Lescure, Victoria Dulière, Pauline Brun, Samuel Constant, Julien Poissy, Bruno Lina, Yazdan Yazdanpanah, Olivier Terrier and Manuel Rosa-Calatrava. Characterization and treatment of SARS-CoV-2 in nasal and bronchial human airway epithelia. 2020 Cell Reports Medecine Volume 1, Issue 4, 21 July 2020, 100059.

 

2. Maisonnasse P, Guedj J, Behillil S, Contreras-Deves V, Solas C, Pizzorno MA, Naninck T, Lemaitre J, Gonçalves A, Marlin R, Kahlaoui N, Terrier O, Delache B, Ho Tsong Fang R, Dereuddre-Bosquet N, Chapon C, Hoen B, Sultan E, Lina B, Rosa Calatrava M, Van Der Werf S, De Lamballerie X, Le Grand R. Hydroxychloroquine in the treatment and prophylaxis of SARS-CoV-2 infection in non-human primates. 2020 Nature. 585, pages584–587.

 

3. Timing of antiviral treatment initiation is critical to reduce SARS-CoV-2 viral load. Gonçalves A, JBertrand J, Ke R, Comets E, de Lamballerie X, Malvy D, Pizzorno A, Terrier O, Rosa Calatrava M, Mentré F, Smith P, Perelson AS and Guedj J. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology 2020 Sep; 9(9): 509–514

 

4. Pizzorno A, Padey B, Dubois J, Julien T, Traversier A, Dulière* V, Brun P, Lina B, Terrier O#, Rosa-Calatrava M#. In vitro antiviral activity against SARS-CoV-2 of single and combined repurposable drugs.  2020 Antiviral research Volume 181, September 2020, 104878 #Equal contribution and corresponding authors.

 

5. Trouillet-assant S, Viel S, Gaymard A, Pons S, Richard JC, Perret M, Villard M, Brengel-Pesce K, Lina B, Mezidi M, Bitker L, Belot A and COVID HCL study group. Type I IFN immunoprofiling in COVID-19 patients. 2020 J Allergy Clin Immunol, Jul; 146(1): 206–208.e2

 

6. Zhang Q, Bastard P, et al., French COVID Cohort Study Group*, et al, Casanova JL. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19.  Science. 2020 Sep 24;eabd4570. *Bruno Lina, Olivier Terrier, Rosa-Calatrava M co-authorship as members of the French COVID Cohort Study Group

 

7. Bastard P, Rosen LB et al., French COVID Cohort Study Group*, et al, Casanova JL. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19.  Science. Sep 24;eabd4585. *Bruno Lina, Olivier Terrier, Rosa-Calatrava M co-authorship as members of the French COVID Cohort Study Group

 

8. Quentin LE. Hingrat, Benoit Visseaux, Cédric Laouenan, Sarah Tubiana, LilaBouadma, Yazdan Yazdanpanah, Xavier Duval, Charles Burdet, Houria Ichou,Florence Damond, Mélanie Bertine, Nabil Benmalek, French COVID cohortmanagement committee, CoV-CONTACT study group, The members of the French-COVID cohort study group* (by alphabetical order), The member of the CoV-CONTACT study group. Principal investigator, Steering Committee, CoV-CONTACTClinical Centers, Coordination and statistical analyses, Virological Lab, BiologicalCenter, Partners, Sponsor, Genetic. Detection of SARS-CoV-2 N-antigen in blood during acute COVID-19 provides asensitive new marker and new testing alternatives. Clin Microbiolol Infect. 2020 Dec 9

*Bruno Lina, Olivier Terrier, Rosa-Calatrava M co-authorship as members of the French COVID Cohort Study Group

 

9. Yazdanpanah Y, French COVID Cohort Study Group* Impact on disease mortality of clinical, biological and virological characteristics at hospital admission and over time in COVID‐19 patients. Journal of medical virology 15 October 2020

*Bruno Lina, Olivier Terrier, Rosa-Calatrava M co-authorship as members of the French COVID Cohort Study Group

 

10. Néant N, Lingas G, Le Hingrat Q, Ghosn J, Engelmann I, Lepiller Q, Bouscambert M, Ferré V, Hartard C, Plantier JC, Thibault V, Barin F, Montes B, Chirouze C, Lescure X, Timsit JF, Faure K, Poissy J, Chidiac C, Raffi F, Kimmoun A, Etienne M, Richard JC, Tattevin P, Garot D, Le Moing V, Bachelet D, Tardivon C, Duval X, Yazdanpanah Y, Mentré F, Laouénan C, Visseaux B, Guedj J, French COVID cohort investigators and study group. Modeling SARS-CoV-2 viral kinetics and association with mortality in hospitalized patients from the French Covid cohort. Proceedings of the National Academy of Sciences. February 23, 2021 118 (8)

*Bruno Lina, Olivier Terrier, Rosa-Calatrava M co-authorship as members of the French COVID Cohort Study Group

11. Nicolas de Lamballerie C, Pizzorno A, Fouret J, Szpiro L, Padey B, Dubois J, Julien T, Traversier A, Dulière V, Brun P, Lina B, Rosa-Calatrava M, Terrier O. Transcriptional Profiling of Immune and Inflammatory Responses in the Context of SARS-CoV-2 Fungal Superinfection in a Human Airway Epithelial Model Microorganisms. 2020 Dec 11;8(12):1974.

12. Eymieux S, Rouillé Y, Terrier O, Blanchard E, Rosa-Calatrava M, Dubuisson J, Belouzard S, Roingeard P. Ultrastructural modifications induced by the SARS-CoV-2 in Vero cells : a kinetic analysis of viral factories formation, viral particle morphogenesis and virion release. Cellular and Molecular Life Sciences 2021 Jan 15;1-12. 

 

13. Antonio Gonçalves, Pauline Maisonnasse, Flora Donati, Mélanie Albert, Sylvie Behillil, Vanessa Contreras, Thibaut Naninck, Romain Marlin, Caroline Solas, Andres Pizzorno, Julien Lemaitre, Nidhal Kahlaoui, Olivier Terrier, Raphael Ho Tsong Fang, Vincent Enouf, Nathalie Dereuddre-Bosquet, Angela Brisbarre, Franck Touret, Catherine Chapon, Bruno Hoen, Bruno Lina, Manuel Rosa-Calatrava, Xavier de Lamballerie, France Mentré, Roger Le Grand, Sylvie van der Werf, Jeremie Guedj. SARS-CoV-2 viral dynamics in non-human primates. PLOS Computational Biology. March 17, 2021

 

14. Bei Wang, Daniel Asarnow, Wen-Hsin Lee#, Ching-Wen Huang#, Bryan Faust#, Patricia Miang Lon Ng#, Eve Zi Xian Ngoh#, Markus Bohn#, David Bulkley#, Andrés Pizzorno*#, Hwee Ching Tan, Chia Yin Lee, Rabiatul Adawiyah Minhat, Olivier Terrier, Mun Kuen Soh, Frannie Jiuyi Teo, Yvonne Yee Chin Yeap, Yuanyu Hu, Shirley Gek Kheng Seah, Sebastian Maurer-Stroh, Laurent Renia, Brendon John Hanson, Manuel Rosa-Calatrava, Aashish Manglik, Yifan Cheng, Charles S. Craik, Cheng-I Wang. Structural insight into SARS-CoV-2 neutralizing antibodies and modulation of syncytia. Cell April 23, 2021 #Equal contribution

 

15. Terrier O, Dilly S, Pizzorno A, Chalupska D, Humpolickova J, Bouřa B, Berenbaum F, Quideau S, Lina B, Feve B, Adnet F, Sabbah M, Rosa-Calatrava M, Maréchal V, Henri J, Slama-Schwok A. Antiviral properties of the NSAID drug naproxen Targeting the nucleoprotein of SARS-CoV-2 Coronavirus Molecules 2021, 26(9), 2593

 

16. ISARIC Clinical Characterization group COVID-19 symptoms at hospital admission vary with age and sex: results from the ISARIC prospective multinational observational study 2021 Infection Jun 25.  doi: 10.1007/s15010-021-01599-5 *Manuel Rosa-Calatrava co-authorship as member of the ISARIC Clinical Characterization group

 

17. Lopez J#, Mommert M#, Mouton W#, Pizzorno A#, Brengel-Pesce K, Mezidi M, Villard M, Lina B, Richard JC, Cheynet V, Padey B, Duliere V, Julien T, Paul S, Bastard P, Casanova JL, Rosa-Calatrava M, Morfin F, Walzer T  and Sophie Trouillet-Assant. Early nasal type I IFN immunity against SARS-CoV2 is compromised in patients with autoantibodies against type I IFNs. 2021 Journal Experimental Medecine Oct 4;218(10)

 

18. Asano T, Boisson B, et al, COVID Human Genetic Effort, COVID-STORM Clinicians, COVID Clinicians, Imagine COVID Group, French COVID Cohort Study Group*, Zhang Q and Casanova JL. X-linked recessive TLR7 deficiency in ~1% of men under 60 years old with life-threatening COVID-19. 2021 Science Immunology Vol. 6, Issue 62

*Bruno Lina, Olivier Terrier, Rosa-Calatrava M co-authorship as members of the French COVID Cohort Study Group

 

19. Bastard P, Gervais A et al, COVID Human Genetic Effort, COVID-STORM Clinicians, COVID Clinicians, Imagine COVID Group, French COVID Cohort Study Group*, Abel L and Casanova JL. Autoantibodies neutralizing type I IFNs are present in ~4% of uninfected individuals over 70 years old and account for ~20% of COVID-19 deaths. Science Immunology 19 Aug 2021: Vol. 6, Issue 62,

*Bruno Lina, Olivier Terrier, Rosa-Calatrava M co-authorship as members of the French COVID Cohort Study Group

 

20. Oliva J and Terrier O. Viral and Bacterial Co-Infections in the Lungs: Dangerous Liaisons. Viruses. 2021 Aug 30;13(9):1725. 

 

21. Ferren M, Favede V, Decimo D, Iampietro M, Lieberman N, Weickert JL, Pelissier R, Mazelier M, Terrier O, Moscona A, Porotto M, Greninger A, Messadeq N, Horvat B and Mathieu C. Hamster organotypic modeling of SARS-CoV-2 lung and brainstem infection. Nature Communication 2021 Oct 4;12(1):5809.

 

Dépôts de brevets 

 

1.FR2000255 Combinaison de Diltiazem et autres agents antiviraux. (Inventeurs : Terrier O*, Pizzorno A*, Padey B*, Boivin G et Rosa-Calatrava M.  Déposants : INSERM, CNRS, ENS Lyon, Université Claude Bernard Lyon 1, Université Laval). Brevet licencié à la société SIGNIA Therapeutics (2020)

 

2.FR 2002351 Composés antiviraux et leurs combinaisons pour traiter l’infection par le SARS-CoV-2. (Inventeurs : Terrier O*, Pizzorno A*, Padey B*, Traversier A, Julien T, Rosa-Calatrava M.  Déposants : INSERM, CNRS, ENS Lyon, Université Claude Bernard Lyon 1, Signia Therapeutics). Brevet licencié à la société SIGNIA Therapeutics (2020)

 

 
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